ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ, СОПРЯЖЕННЫМ С УРЕТЕРОЛИТОКИНЕЗОМ В.В. Россихин,*, В.А. Журавлев**, П.Ф.Лобановский*, А.Н. Адаменко** Харьковская медицинская академия последипломного образования*, Клинический санаторий «Роща» Резюме. У больных острым недеструктивным пиелонефритом, наблюдающимся после отхождения камней из мочеточника, имеются выраженные нарушения иммунной системы. Назначение уроантисептической и антибактериальной терапии у таких пациентов сопровождается углублением иммунодепрессии. Применение пробиотика ПРОБИБАКТ в комплексной терапии острого пиелонефрита приводит к восстановлению нарушенных параметров иммунитета и более быстрому выздоровлению больных данной категории. Ключевые слова: острый пиелонефрит, иммунная недостаточность, антибактериальная терапия, пробиотики, пробибакт. Актуальность. В клинических условиях удаление камня из мочеточника – в результате ли самостоятельного литокинеза, либо инструментальных воздействий - нередко (в 23-44%) сопровождается обострением хронического либо острым приелонефритом [2, 4, 10]. Несмотря на успехи современной медицины, проблема острого пиелонефрита остается на сегодняшний день по-прежнему актуальной. Это объясняется бесконтрольным приемом антибактериальных препаратов, увеличением количества резистентных штаммов микроорганизмов, иммунной недостаточностью. Кроме того, в последние годы увеличивается доля малосимптомных, атипичных форм пиелонефрита, сопутствующего уролитиазу, что создает определенные трудности своевременного распознавания и адекватного лечения пиелонефрита. При этом, обострение пиелонефрита приводит к выраженной иммунной недостаточности и антибактериальная терапия в таких условиях часто бывает малоэффективна. Поэтому большой интерес представляют различные направления иммуномодуляции при воспалительных заболеваниях почек и, в частности, использование пробиотических препаратов на основе культуральных штаммов микрофлоры кишечника [8, 11, 15]. Как известно, толстую кишку колонизирует огромное количество микроорганизмов, представляющих ее резидентную микрофлору. Общее количество бактерий, населяющих толстую кишку человека, в два с лишним раза превышает количество всех эукариотических клеток в органах и тканях человека, вместе взятых, а их биомасса составляет 2,5–3,0 кг, или 5 % от массы тела. Бактерии, колонизирующие толстую кишку, являются представителями 17 семейств, 45 родов и 400–500 видов [12]. Как известно, микрофлора толстой кишки здорового человека выполняет ряд важных функций в жизнедеятельности человеческого организма, в поддержании его гомеостаза. Наиболее существенные из них: 1. Обеспечение колонизационной резистентности макроорганизма благодаря антагонистическим взаимоотношениям между облигатной микрофлорой (в основном бифидо- и лактобактериями) и условно-патогенными микроорганизмами. 2. Выработка веществ с антибиотическими свойствами (бактериоцинов), а также органических кислот, смещающих уровень рН в кислую сторону (до 5,3–5,8), что препятствует росту и размножению гнилостной и газообразующей микрофлоры. 3. Детоксицирующее действие в отношении эндогенных и экзогенных токсинов благодаря их абсорбции (естественный биосорбент) и выведению из организма (металлы, фенолы, различные яды растительного, животного и микробного происхождения). 4. Участие в синтезе витаминов (К и В-комплекса, фолиевой, никотиновой кислот), во всасывании витамина D и солей кальция, в продукции цитокинов и синтезе аминокислот. 5. Стимуляция лимфатического аппарата с воздействием на различные звенья тканевой и гуморальной иммунной системы, включая синтез иммуноглобулинов, интерферона, а также поддержание функциональной активности неспецифических факторов защиты (комплемент, пропердин, лизоцим и др.), что обеспечивает иммунологическую защиту макроорганизма. 6. Выработка биологически активных веществ, стимулирующих метаболические процессы в организме (ферменты, медиаторы, гистамин, β-аланин, γ-аминомасляная кислота и др.), участие в рециркуляции желчных кислот, холестерина, стероидных гормонов. 7. Ферментативное расщепление пищевых веществ, не переваренных в тонкой кишке, в том числе пищевых волокон, с образованием аминов, фенолов и т.п. 8. Морфокинетическое (трофическое) действие, усиливающее физиологическую активность пищеварительного тракта [1, 13, 16, 18]. Ни одна из функций толстой кишки не может быть реализована без участия ее резидентной микрофлоры [3, 5]. Учитывая многообразие жизненно важных функций, выполняемых микрофлорой толстой кишки, ее рассматривают в качестве своеобразного «экстракорпорального органа», обеспечивающего многие аспекты жизнедеятельности организма человека [9]. Любые количественные и качественные изменения эубиоза толстой кишки, протекающие с угнетением или исчезновением облигатной микрофлоры и размножением условно-патогенных бактерий (дисбиоз), неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и всего организма в целом [6,7,15, 17]. Значение микрофлоры в реализации специфических и неспецифических реакций иммунного ответа трудно переоценить и оно определяется ее универсальными иммуномодулирующими свойствами. Так симбионтная микрофлора кишечника под влиянием антигенной стимуляции усиливает образование комплемента, лизоцима, β- и γ-глобулинов, индуцируют синтез интерферона, оказывают стимулирующее влияние на клеточный и гуморальный иммунитет. При этом основные иммуномодулирующие механизмы обеспечиваются бифидо- и лактобактериями. Цель работы – изучение эффекта применения ПРОБИОБАКТА в комплексном лечении больных острым (необструктивным) пиелонефритом, возникшем у пациентов после отхождения конкремента из мочеточника. Материал и методы исследования. Исследуемую группу составили 35 женщин и 15 мужчин в возрасте 23 - 64 лет с острым пиелонефритом, сопровождающим либо проявившемся после отхождения камня из мочеточника. Камни были величиной от 5-ех до 13 мм. У 21 пациента уролитиаз был первичен и больные не наблюдались у уролога. 29 человек лечились по поводу хронического пиелонефрита и уролитиаза. Явления острого пиелонефрита за 2 суток до отхождения камня отмечено у 9 пациентов (18%), у 12-ти (32%) – повышение температуры тела до субфебрильных-фебрильных цифр возникло в день отхождения; у остальных 25 (50%) больных лихорадка и клиника пиелонефрита появились после отхождения камня. Пациента были разделены на 2 гуппы: I группа из 25 больных получали стандартную терапию (инфузионно антибиотики, витамины, спазмолитики); вторая группа из 25 человек дополнительно принимали пробиотик ПРОБИБАКТ . ПРОБИБАКТ - это жидкая форма диетических добавок, содержащая бифидобактерии, содержащая помимо клеток живых микроорганизмов продукты их жизнедеятельности. Количество живых бифидобактерии в ПРОБИБАКТЕ составляет 108- 1010 КОЕ/мл. ПРОБИБАКТ предназначен для профилактики дисбактериоза, нормализации и защиты кишечника от последствий неадекватного питания, бактериальных инфекций, стрессовых состояний, лечения антибиотиками и другими антимикробными препаратами. Преимущества жидкой формы бактерий в ПРОБИБАКТЕ: • Комплекс бактерий подавляет активность патогенной микрофлоры в более короткие сроки; • Активизирует рост естественной нормальной микрофлоры кишечника; • Стимулирует иммунную систему; • Повышает всасывание железа, кальция, витамина D и других соединений; • Препятствует проникновению в организм эндотоксинов, восстанавливая защитную биопленку на всех слизистых оболочках. ПРОБИБАКТ не только содержит живые клетки нормофлоры, но и позволяет стимулировать рост эндогенной микрофлоры кишечника, то есть выступает и в роли пребиотика. В качестве пребиотика в препарате использована лактулоза (продукт глубокой переработки молока). ПРОБИБАКТ назначался по 2-3 столовых ложки 2 раза в день за 30 минут до еды 15 дней. Эффективность их применения оценивалась по длительности гипертермии и болевого синдрома в послеоперационном периоде, показателям крови и мочи, динамике средних молекул, ЛИИ. Оценка иммунного статуса больных включала определение субпопуляций лимфоцитов методом иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител, исследование фагоцитарной активности нейтрофилов с частицами латекса, количественное определение сывороточных иммуноглобулинов классов G, A, M методом иммунодиффузии. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента. Группу сравнения составили 25 здоровых доноров. Полученные результаты и их обсуждение. До начала лечения у большинства больных отмечено снижение гемоглобина (110,1+2,0 г/л., контроль 125,8+2,73 г/л., р<0,001), повышение лейкоцитов крови (10,3+0,5*109/л., контроль 5,3+0,1*109/л., р<0,001) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (п/я 0,64+0,1*109/л., контроль 0,24+0,05*109/л., р<0,01, с/я-7,36+0,01*109/л., контроль 3,5+0,66*109/л., р<0,01), высокое СОЭ (34,4+2,9 мм/ч., контроль 9,8+0,77 мм/ч., р<0,05). Средние молекулы составили 0,36+0,01 усл. ед., а ЛИИ 2,2+0,15 (контроль 0,17+0,01 усл. ед. и 0,76+0,02 р<0,001, соответственно). Практически у всех обследованных больных была выраженная лейкоцитурия и бактериурия. Оценка иммунного статуса больных обеих групп, произведенная до начала лечения, свидетельствует о достоверном угнетении всех звеньев иммунной системы, в сравнении с контрольной группой. Так, со стороны неспецифической резистентности, выявлено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, характеризующееся снижением фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа (56,6±2,23%, контроль 64,56±3,2%, р<0,05 и 9,5±0,53, контроль 10,58±0,46, р<0,01 соответственно). Анализ состояния клеточного иммунитета указывает на снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3 клетки) по сравнению с группой контроля (0,53±0,04 x109/л, контроль 0,90±0,055 x109/л, р<0,001). Также отмечено достоверное снижение абсолютного количества субпопуляций Т-лимфоцитов. Т- хелперы (CD4 клетки) и Т-супрессоры (CD8 клетки) составили 0,32±0,01x109/л и 0,22±0,02 x109/л, контроль 0,55±0,03 x109/л и 0,35±0,02 x109/л соответственно, р <0,001 в обоих случаях. Нарушение в гуморальном звене иммунитета обследованных больных характеризовалось снижением как абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19 клетки) (0,21±0,01 x109/л, контроль 0,36±0,02 x109/л, р<0,01), так и уровня Ig классов G, А (12,15±0,8г/л., р<0,01, 1,80±0,11г/л., р<0,01, контроль 15,25±0,78 г/л., 2,59±0,2г/л., соответственно ) при нормальном уровне Ig M (2,0±0,21г/л.,. контроль 1,89±0,2 г/л.., р<0,05 соответственно). К 10-12 суткам после отхождения камня в анализах перифериической крови пациентов I группы сохранялось сниженным содержание гемоглобина (105,4±2,22 г/л, р<0,001) и лимфоцитов по сравнению с исходными данными (1,3±0,06*109/л и 1,22±0,04*109/л, р<0,05). У большинства больных данной группы к этому времени отмечена нормализация содержания лейкоцитов в периферической крови. Они составили 6,84±0,29*109/л. ( до лечения-10,5±0,5*109/л., р<0,001). При этом отмечено снижение количества п/я и с/я нейтрофилов, хотя их уровень оставался выше показателей группы доноров (п/я- 0,36±0,05*109/л. и с/я-5,0±0,33*109/л., р<0,05 в обоих случаях). Нормализации показателей СОЭ к 10-12 суткам наблюдалась только у 2 (10%) пациентов, а у 23 (90%) сохранялся ее повышенный уровень. Среднее значение СОЭ составило 41,5±2,36 мм/ч исходное 34,2±2,3 мм/ч, р<0,05. В анализах мочи у 1 пациента (4%) данной группы на 10-12 сутки определялось нарастание лейкоцитурии, у 7 больных (28%)- отсутствие лейкоцитурии, у 7 (28%) она оставалась на прежнем уровне, а у 10 пациентов (40%) отмечено значительное снижение количества лейкоцитов мочи. При оценке показателей степени эндогенной интоксикации отмечено снижение практически до верхней границы нормы показателей молекул средней массы и лейкоцитарного индекса интоксикации, которые составили 0,24±0,01 усл. ед, р<0,01 и 1,25±0,09, р< 0,001 соответственно. Бактериологический анализ мочи у больных данной группы на 10-12 сутки дал положительный результат в 36% случаев. У больных I группы длительность гипертермии в послеоперационном периоде составила в среднем 4,9±0,5 дня, а длительность болевого синдрома составила 8,6±0,33 дня. При выписке из стационара у 16 (64%) пациентов отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика по отношению к исходным показателям, у 9 (36%) больных не было выраженной положительной динамики или она была слабая. Анализ полученных данных о состоянии иммунной системы после отхождения камня у пациентов этой группы выявил дальнейшее угнетение неспецифической резистентности, что проявилось продолжающимся снижением фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа по сравнению с данными до начала лечения ( 52,1±0,90% и 7,4±0,26, р<0,001 и р<0,05 соответственно). Так же сохранялось выраженное угнетение клеточного звена иммунитета по сравнению с исходными цифрами ( CD3 клетки составили 0,44±0,02*109/л., CD4-0,26± 0,01 *109/л., CD8-0,2 ±0,01*109/л., р<0,05 во всех случаях).Со стороны гуморального иммунитета оставался низким уровень CD19 клеток (0,20±0,01*109/л., р<0,05) по сравнению с исходными данными. Увеличился уровень иммуноглобулинов классов G и A (14±0,21 г/л., 2,15± 0,11 г/л. соответственно, р<0,05) и снизился уровень Ig M (1,5±0,06г/л., р>0,05). У больных II группы на 14 сутки отмечена нормализация показателей периферической крови ( гемоглобин-115,7+2,5 г/л., р<0,05, лейкоциты крови 6,6+0,22*109/л, р<0,05, п/я нейтрофилы 0,21+0,01*109/л, р<0,001, а с/я- 4,6+0,19*109/л, р<0,001, СОЭ снизилось до 23,6+2,0 мм/ч., р<0,05), средних молекул (0,21+0,01 усл. ед., р<0,05), ЛИИ (1,21+0,05, р<0,01). Уменьшение или отсутствие лейкоцитурии отмечено у 86%, а бактериурии у 96% больных. Длительность гипертермии после отхождения камня составила 3+0,12 дня, болевого синдрома 5,2+0,22 дня. При выписке из стационара у 23 (92%) пациентов отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика по отношению к исходным показателям, у 2 (8%) больных отмечена слабая клинико-лабораторная динамика. Изучение показателей неспецифической резистентности пациентов II группы на фоне терапии ПРОБИБАКТОМ выявило усиление фагоцитарной активности нейтрофилов. Это характеризовалось повышением фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа по сравнению с данными до оперативного лечения. Фагоцитарный индекс составил 73,6±2,10%, р<0,001, а фагоцитарное число- 12,2±0,1 р<0,001). Клеточное звено так же было подвержено стимуляции. Отмечено повышение абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3 клетки), Т- хелперов (CD4 клетки) и Т-супрессоров (CD8 клетки) по сравнению с исходными данными. Так CD3 клетки увеличились до 0,84±0,03 x109/л., р<0,001, CD4- до 0,55±0,02 x109/л., р<0,001, а CD8 клетки до 0,33±0,01 x109/л., р<0,001. Со стороны гуморального звена определялось увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19 клетки), которые составили 0,31±0,02 x109/л, р<0,05 и повышение уровня иммуноглобулинов классов A и M. Они составили 14,84±0,34 г/л, р<0,001, 3,4±0,12 г/л, р<0,01, 2,94±0,15 г/л ,р<0,001 соответственно при некотором снижении уровня Ig класса G который составил 10,69±0,53 г/л ,р<0,05. Выводы. Анализ полученных данных показал, что традиционная антибактериальная терапия не обеспечивает в должной мере восстановления нарушенных клинико-иммунологических параметров у больных с острым недеструктивным пиелонефритом, наблюдающимся у пациентов после отхождения камня из мочеточника. У данной категории больных в период обострения наблюдается нарастающая депрессия иммунных параметров, что способствует прогрессированию и хронизации воспалительного процесса в почках. Применение пробиотика ПРОБИБАКТ сокращает длительность лечения, способствует быстрому достижению положительной клинико-лабораторной динамики и, тем самым, улучшает результаты лечения больных данной категории. ЛИТЕРАТУРА 1. Аль-Шукри С.Х. Биорегулирующая терапия больных хроническим пиелонефритом /С.Х. Аль-Шукри, А.Г. Горбачев, В.С. Смирнов // Урология и нефрология .- 1997.-№ 4.- С. 6-8. 2.Белый Л.Н. Почечна колика: Руководство для врачей.-М.:ООО «Медицинское информацонное агентство», 2009.-256с. 3. Венца Т.М, Е.И. Никольская Е.И. Дисбактериоз в клинике внутренних болезней// Новости мед и фарм Укр, №9, май 2006. 4. Гузенко В.Н. Избранные лекции по урологии/ В.Н.Гузенко.- Донецк: «УкрНТЭК», 2003.- 476с. 5. Мавродий В.М. Синдром дисбактериоза (методические рекомендации) / Одесса: Фотосинтетика. — 2002. — 17 с. 6. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста: Дисс… канд. мед. наук. — М., 1997. 7. Назарова Е.К., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Дисбактериозы влагалища: этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика. — М., 2000. 8. Пушкарев А.М. К оценке эффективности пробиотика бактиспорина в лечении госпитальной инфекции мочевых путей/ А.М.Пушкарев// Урология.-2005.-№4.-С. 48-52. 9. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека / / Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. — 1998. — Т. 7. — № 1. — С. 61 -65. 10. Aslaksen A., Gothlin J.H. Urinary tract. dilatation and akute Pielonephritis// Br.Med.J/- 2002/-Vol.4., P.588-594] 11. Cadieux P., Burton J.G., Gardiner I., et al. Lactobacillus strains and vaginal ecology. JAMA. 2002; 287:1940-1. 12. Di Giralamo. Darmflora im Symbiose und Pathogenitaet: Autointoxikation// J. Brit. Mikrobiol. -2001/-Vol.38.-P.373-379 13. Keane F.E., Ison C.A., Taylor-Robinson D. A longitudinal study of the vaginal flora over a menstrual cycle. Int J STD AIDS. 1997; 8(8): 489-94. 14. Reаd G., Bruce A. W., Taylor M. Instillation of Lactobacillus and stimulation of indigenous organisms to prevent recurrence of urinary tract infections. Microecol Ther. 1995; 23: 32-45. 15. Reid G., Beuerman D., Heinemann C., Bruce A.W. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2001. — Vol. 32, № 1. — P. 37-41. 16. Reid G., Burton J., Devillard E. The rational for probiotics in female urogenital healthcare. MedGenMed. 2004; 6(1): 49. 17. Reid G. , Hammond J.A. Probiotics. Some evidence of their effectiveness // Can Fam Physician. — 2005. — Vol. 51. — P. 1487-1493. 18. Wilks M., Wiggins R., Whiley A., et al. Identification and H2O2 production of vaginal lactobacilli from pregnant women at high risk of preterm birth and relation with outcome. J Clin Microbiol. 2004; 42(2): 713-7.